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导读
小禾是个5岁大的男孩子，从小比别的孩子长得快、长得壮，个子比其他孩子大一个头。在跟其他小朋友一起玩时，往往会觉得他比实际年龄大2-3岁。
小禾的父母并不高，而小禾个子却一直比较高，这令父母感到欣慰，加上小禾又比其他同龄人懂事，所以父母也不认为有什么问题。
目 录
- 临床和生化都符合CAH，基因检查却只发现一个突变？
5岁4个月的小禾，身高已经132cm 了，相当于8岁半孩子的平均身高了。小禾近1年身高增长了15cm（他这个年龄身高增长速度，一般5-7cm/年），而且明明晒太阳不多，皮肤却越来越黑。最近10多天，母亲给小禾洗澡时发现他「小鸡鸡」比其它小朋友的粗大，更令人不安的是，小禾竟然长了几根阴毛！这下小禾父母坐不住了，赶紧到当地妇幼就诊检查，发现小禾的17- 羟孕酮超过正常的100倍，促肾上腺皮质激素、雄烯二酮和睾酮也明显增加。并且，小禾的骨龄竟然已经13岁！预计成年身高很难超过150cm！那么，是什么原因导致小禾提前发育，骨龄超前这么多呢？生长过快、阴茎增长增粗、骨龄超前、雄性激素增加、17- 羟孕酮增加，医生考虑小禾可能得了先天性肾上腺皮质增生症（CAH）！图：小禾基因检查显示 CYP21A2 基因存在 c.518T>A 纯合突变，突变分别来自父母。CAH是一组由于肾上腺皮质类固醇合成通路的催化酶缺陷，导致皮质类固醇激素合成障碍的常染色体隐性遗传病。遗传病，并不是说家族里曾有类似患者才叫遗传病。有家族史的遗传病，多为常染色体显性遗传病，或伴性遗传，而常染色体隐性遗传病常常没有家族史。父母各有一条含有致病突变的染色体，本身不发病，当他们都把这条不好的染色体给到后代，这时候小孩就会患病。图：常染色隐性遗传，父母均为携带者，子代有 1/4 患病，1/4 完全正常，1/2 为携带者。CAH最常见的类型为CYP21A2基因突变导致21-羟化酶缺乏症（21-OHD），占CAH 的90%-95%。本症有发生致命性肾上腺失盐危象风险，高雄激素血症导致生长及性腺轴紊乱。用图片来说形象一点（下图），CYP21A2 基因突变导致图中红色文字上方的21-羟化酶缺陷，导致孕酮和17-OH孕酮无法往下代谢（红色××处）；所以其下游产物合成减少（绿色向下箭头）。醛固酮具有调节电解质作用，缺乏可能导致肾上腺失盐、低钠血症和高钾血症；皮质醇是人体的应激激素，具有多种物质代谢的作用，缺乏可能诱发肾上腺危象。图：CAH 的发生机制，结合图看文字，会更容易理解。机体无法产生醛固酮和皮质醇（绿色箭头处），就会告诉激素的“司令部”（下丘脑和垂体），我下游缺少这两个东西了（产品），赶紧帮我合成吧。然后，垂体就会分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）（下达指令）以促进肾上腺皮质（工厂）增强合成功能，所以CAH的病人，ACTH会明显增加。上图能看到，下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）刺激垂体产生ACTH，ACTH作用于肾上腺，产生皮质醇、醛固酮和性激素。
患CAH时，皮质醇和醛固酮合成缺陷，负反馈导致CRH和ACTH增加，从而导致性激素水平升高，出现高雄激素表现。1.ACTH和促黑素属于同一类激素家族，具有相同的活性基团，都会促进黑色素合成增加，因此CAH的患者皮肤会发黑，这种情况容易误以为是发绀。
2.ACTH增加后促进肾上腺皮质增强合成功能，但是21-羟化酶缺陷，所以照样合成不了醛固酮和皮质醇。低水平的醛固酮和皮质醇又负反馈告诉“司令部”，从而导致 ACTH又增加，形成恶性循环。底物难以转化为醛固酮和皮质醇，升高的 ACTH就会促进底物往旁路转化，导致17-OH孕酮、脱氢表雄酮和雄烯二酮及睾酮合成增加（正经产品生产不了，倒是产生了很多次品和垃圾）。后两者为雄激素，增加之后，会促进骨头发育，身高增长过快。此外，雄激素还会促进阴茎发育，增大增粗，甚至产生阴毛。CAH的临床表现与上面的代谢通路相关，通过上面的解析可知，CAH主要表现为三个方面。
即产品（醛固酮和皮质醇）不够用的表现。轻症表现为呕吐、腹泻、脱水、疲乏无力、营养不良和生长迟滞；严重者可因为一次普通感冒或发烧、拉肚子，而出现神志不清、低血压、低钠血症、高钾血症和低血糖等严重危象。
即副产品过多及产生过多代谢垃圾。雄激素增多，在女性会表现为阴蒂肥大，外观像小阴茎，如果出生就有，可能会被当成男性抚养；在男性，表现为阴茎增大、增粗等性早熟表现，如果没有及时治疗，会出现阴毛，或提早进入青春期。此外，雄激素过高还会表现为成人体味、痤疮、力气很大、肌肉发达、脾气暴躁和有攻击性。
皮肤和黏膜色素增深（发紫、发黑），以乳晕及外阴为显著。嘴唇如果也有色素沉着，常误以为是发绀。- 其一，发绀一般会伴有活动后加重，不能剧烈活动，而CAH的皮肤色素沉着，不影响活动。
- 其二，CAH的乳晕和外阴色素沉着尤其明显，而发绀以嘴唇显著，乳晕和外阴不会色素加深。
- 其三，发绀的话，血氧饱和度会下降（指脉氧），而CAH的不会。
需要特别提醒的是，并不是所有患者都有上述三种表现，有些只有一种表现，有些轻症的甚至三种都不明显。可分为失盐型、单纯男性化型和非典型CAH。
- 失盐型有电解质紊乱的征象，表现为呕吐、腹泻、营养不良及发育迟滞，一般在出生第一年就有表现，失盐型通常也会有男性化表现；
- 单纯男性化型，没有失盐型表现，女性表现为单纯阴蒂肥厚，男性表现为阴茎增粗增长，男孩和女孩都可以出现其他雄激素过高的表现，如生长过快、痤疮和体味等；
- 不典型患者，可能上述三个方面的症状都很轻，或者只表现出其中一个方面的轻症表现，容易漏诊。
如果有CAH的临床表现，可以查肾上腺激素即可确诊。生化表现为ACTH、17-OH孕酮、脱氢表雄酮（DHEA）和睾酮明显增加。失盐者，生化有低钠血症和高钾血症表现。其中，17-OH孕酮具有较高的诊断特异性。CAH未及时治疗，机体长期暴露于雄激素水平之下，会导致外周性性早熟，提前发育，骨龄超前，甚至青春期提早启动。如果生化出现异常，建议基因检查明确诊断。
不推荐。随着基因检查的广泛应用，特别是二代测序的广泛开展，许多医生无论什么疾病，只要怀疑遗传病，就直接做个二代测序，如全外显子测序。这里需要提醒的是，CAH这个病，不适合用二代测序来确诊！为什么呢？这是因为，CAH的致病基因为CYP21A2，人体存在与CYP21A2基因“长得很像”的基因CYP21A1，我们称CYP21A1为CYP21A2的“姐妹基因”或“假基因”。二代测序时，由于技术上的原因，无法分清两个基因，容易导致漏诊或误诊。即，明明有突变，无法测到；或明明没有突变，却检测到有问题。
七、临床和生化都符合CAH，基因检查却只发现一个突变？
CAH为常染色体隐性遗传病，因此通常来说有两个突变，才会致病，如果只有一个突变，通常来说是不致病的。对于临床表现和生化都符合CAH，而基因检查却只有一个突变，不能说基因检查没事就不是CAH。这是因为，少数CAH可能为点突变合并外显子的情况！这种情况，无论一代测序还是二代测序，都无法检测出来，检查结果会显示只有一个点突变。这也是为什么本病不推荐采用二代测序的原因之一。当然，二代测序其实是可以读取片段缺失的情况的（依据对照家系的reads情况），只是在读取的时候要特别留意这种情况，对于没有经验的检验单位，可能会存在漏诊的情况。那么，这种情况怎么办呢？这种情况需要做多重链接依赖的探针扩增（MLPA），就可以检出在同一条染色体存在外显子或整个基因的缺失。也就是说，临床表现和生化都符合CAH，而基因检查却只有一个突变，需要加做 CYP21A2的MLPA检测。
CAH属于可以治疗的遗传性疾病，如果正规治疗，可以和正常人一样的生活、学习、成长和结婚生子等。CAH的治疗我们不谈太多，因为需要较多的专业知识。CAH的治疗主要为补充缺乏的糖皮质激素（这种药不贵），失盐型患者需要补充盐皮质激素，方案会根据不同的体重、体表面积及应激情况调整，需要定期随访。1.糖皮质激素，即老百姓常说的“激素”，对于CAH来说是替代治疗，即自己产生不了，只能靠外源性来替代，补充合适时，不会产生像其他免疫性疾病那些副作用。此外，CAH的激素量是生理剂量，量非常低，副作用可防可控。2.糖皮质激素为机体故有的，对于CAH来说，任何时候都不可以随便停药，停药有诱发肾上腺危象的风险。3.不仅不可以随便停药，在应激的情况下可能还需要加倍服药，如中度发热、腹泻、呕吐、手术时，糖皮质激素的用量需要用到正常的2-3倍水平；重度应激，或发生肾上腺危象时，糖皮质激素的用量需要加量至维持量的5倍，建议静脉用药，必要时加用盐皮质激素。
九、CAH可以疫苗接种吗？疫苗接种时，可以停药吗？
对于稳定期的CAH患者，可以正常接种灭活疫苗；稳定超过3个月的CAH，可以接种包括减毒疫苗在内的所有疫苗。CAH不可以随便停药，打疫苗也无需停用。稳定期，生理替代量的糖皮质激素，不会影响疫苗的效果。因为，这时候的糖皮质激素剂量很小，只是起生理替代作用（正常机体本来就会产生，CAH的患者无法自己产生）。此外，需要特别提醒的是，CAH一般采用和人体正常生理产生的糖皮质激素一样的——氢化可的松，不推荐强的松、甲基强的松龙或地塞米松，因后者需要经过代谢和转化才能被机体利用，且副作用比氢化可的松大。当然，有些地方在无法获取氢化可的松的情况下，要积极使用其他糖皮质激素种类来替代。这种情况及时用药，避免出现肾上腺危象是最重要的，不要考虑药物副作用问题，短期使用是没问题的。本文来源：儿科医生孔令凯
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